Thomas Harris beginnt seine Karriere schon während der Schulzeit als Journalist in Rich, wo er aufwächst, da sein Vater Farmer ist. Er studierte an der Universität von Waco in Texas, hier lernt er Harriet kennen und heiratet sie. Gemeinsam haben sie eine Tochter Anne. Die Ehe der beiden hält nicht sehr lange. Nach seinem Abschluss bereist er zunächst eine zeitlang Europa. Anschließend arbeitet er als Kriminalreporter für Associated Press in New York und schreibt hauptsächlich über Gewaltkriminalität in den USA und Mexiko. Nebenbei schreibt er immer wieder grausame Kurzgeschichten, die auch veröffentlicht werden, bereits hier zeigt sich seine Liebe zum Detail.
1973 veröffentlicht er seinen ersten Roman "Black Sunday". Noch im selben Jahr erscheint dieser auf Deutsch. Ursprünglich hatte er "schwarzer Sonntag" mit 2 Journalistenkollegen begonnen, brachte das Werk jedoch allein zu Ende. Sein größter Erfolg wird 1988 das Buch "Das Schweigen der Lämmer", das wochenlang die Bestsellerliste der New York Times anführt. Die Verfilmung des Werks mit Anthony Hopkins 1991 erhält zudem einen Oscar als bester Film, insgesamt aber 5 Oscars. Alle seine Bücher wurden bisher verfilmt.